Recomendaciones de manejo de los anticoagulantes orales directos (DOACs) anti Xa y anti IIa / Recommendations for the practical management of the direct oral anticoagulants anti Xa and anti IIa

Resumen Los anticoagulantes orales directos han surgido como una de las herramientas que ha cambiado el manejo de la enfermedad trombótica en los últimos 15 años. Sus ventajas, desde el punto de vista de la facilidad de uso y menor riesgo de sangrado, especialmente de sangrado cerebral, han posicionado a estos nuevos anticoagulantes como la primera alternativa de tratamiento en las dos indicaciones más frecuentes en que necesitamos estas drogas, la fibrilación auricular y la enfermedad tromboembólica venosa. Sin embargo, no todos los pacientes pueden recibir estos agentes, no todos los anticoagulantes directos tienen las mismas pro piedades y fundamentalmente, no todas las enfermedades con indicación de un anticoagulante pueden tratarse con ellos;con lo cual es necesario que todos los profesionales que están involucrados en el manejo de estos medicamentos estén obligados a conocerlos en profundidad, para poder decidir el mejor tratamiento en cada caso particular. Este documento de posición de expertos de diferentes especialidades de Argentina, presenta lineamientos para el uso correcto de los anticoagulantes directos en base a nueva evidencia y a la experiencia de uso de un amplio grupo de profesionales. La forma de relacionarnos con el tratamiento anticoagulante ha cambiado. Los médicos que trabajamos con ellos también debemos hacerlo.

Abstract Direct oral anticoagulants have emerged as the drugs that have changed the man agement of the antithrombotic treatment in the last 15 years. Their advantages, like a more friendly way of anticoagulation and their lower risk of bleeding, especially in the brain, have positioned these new anticoagu lants as the first drug of choice in the two most frequent indications of anticoagulation, atrial fibrillation, and the venous thromboembolic disease. However, not all the patients can receive these agents, not all the direct oral anticoagulants have the same characteristics, and most importantly, not all the diseases with an indication of an anticoagulant drug can be treated with them. Therefore, it is mandatory that all the faculties involved in the management of these drugs must know them in depth, to decide the best treatment for the patient. This position paper, from a group of experts in anticoagulation in Argentina, can help the general practitioner in the daily use of direct oral anticoagulants based on the new evidence and the experience of a wide group of professionals. The way we relate to the anticoagulant treatment has changed in the last years. The doctors who work with them must also do so.

Consenso argentino en gestión efectiva de clínicas de anticoagulación para uso de antagonistas de la vitamina K / Argentine consensus in effective management of anticoagulation clinics for the use of vitamin K antagonists

Resumen El tratamiento de un paciente anticoagulado con antagonistas de la vitamina K (AVK) sigue siendo un desafío, especialmente en regiones donde, por el costo, los dicumarínicos son todavía la alternativa más buscada a la hora de elegir un anticoagulante oral. Las clínicas de anticoagulación han demostrado ser la forma más eficiente y segura de evitar complicaciones trombóticas y hemorrágicas y de mantener al paciente en rango óptimo de tratamiento. Sin embargo, requieren de una adecuada infraestructura y personal capacitado para que funcionen eficientemente. En este consenso argentino se propone una serie de parámetros para la gestión efectiva de una clínica de anticoagulación. El objetivo es lograr una elevada calidad desde el punto de vista clínico-asistencial a través de un laboratorio de hemostasia de excelencia. Los criterios desarrollados en el documento fueron consensuados por un amplio grupo de expertos especialistas en hematología y en bioquímica de todo el país. Estos criterios deben adaptarse a la irregular disponibilidad de recursos de cada centro, pero siempre se los debe tener en cuenta a la hora de indicar el tratamiento anticoagulante con estas drogas. Tener en consideración estas premisas nos permitirá optimizar la atención del enfermo anticoagulado con AVK y de esta forma minimizar las intercurrencias trombóticas y hemorrágicas a las que está expuesto, para así honrar nuestra promesa de no dañar al paciente.

Abstract Treating an anticoagulated patient with vitamin K antagonists (VKA) remains a challenge, especially in areas where dicoumarins are still the first drug of choice due to the cost of other oral anticoagulants. Anticoagulation clinics have proven to be the most efficient and safe way to avoid thrombotic and hemorrhagic complications and to keep patients in optimal treatment range. However, they require adequate infrastructure and trained personnel to work properly. In this Argentine consensus we propose a series of guidelines for the effective management of the anticoagulation clinics. The goal is to achieve the excellence in both the clinical healthcare and the hemostasis laboratory for the anticoagulated patient. The criteria developed in the document were agreed upon by a large group of expert specialists in hematology and biochemistry from all over the country. The criteria presented here must always be considered when indicating VKA although they had to be adapted to the unequal reality of each center. Taking these premises into consideration will allow us to optimize the management of the anticoagulated patient with VKA and thus minimize thrombotic and hemorrhagic intercurrences, in order to honor our promise not to harm the patient.

Recomendaciones para el uso de tromboprofilaxis en pacientes hospitalizados por COVID-19 en la Argentina / Recommendations for the use of thromboprophylaxis in hospitalized patients with COVID-19 in Argentina

Si bien la incidencia es incierta, algunos reportes de caso sugieren que la infección por COVID 19 se asocia con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso. Sugerimos iniciar tromboprofilaxis a todos los pacientes hospitalizados por síntomas asociados con una infección por COVID-19, a menos que esté contraindicado, con enoxaparina 40 mg SC diariamente si el clearance de creatinina es mayor a 30 ml/min.

Although the incidence is uncertain, some case reports suggest that COVID 19 infection is associated with an increased risk of venous thromboembolism. We suggest starting prophylactic anticoagulant therapy for all patients hospitalized with a symptomatic infection with COVID-19, unless contraindicated, with enoxaparin 40 mg SC daily if creatinine clearance is greater than 30 ml/min.

Recomendaciones actualizadas para profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en Argentina / Updated recommendations for venous thromboembolic prophylaxis in Argentina

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en adultos hospitalizados posee elevada morbimortalidad, es origen de complicaciones crónicas y determina incrementos de costos para el sistema de salud. Desde la publicación de recomendaciones de tromboprofilaxis en pacientes internados en 2013, han surgido nuevas alternativas y estrategias, que nos motivaron a actualizar nuestras recomendaciones. A pesar de que existen diferentes consensos y guías de práctica clínica la adherencia a las mismas es subóptima. Se han actualizado las diferentes alternativas terapéuticas para los adultos hospitalizados (clínicos no quirúrgicos, quirúrgicos no ortopédicos, con y sin cáncer, ortopédicos y embarazadas), poniendo particular atención en los fármacos disponibles en Argentina.

Venous thromboembolic disease (VTE) in hospitalized adults has high morbidity and mortality, is the origin of chronic complications and increased cost for the health system. Since the publication of recommendations for thromboprophylaxis in hospitalized patients in 2013, new alternatives and strategies have emerged, which motivated us to update our recommendations. Although there are different consensus and clinical practice guidelines, adherence to them is suboptimal. The different therapeutic alternatives for hospitalized adult patients (non-surgical, surgical non-orthopedic, with and without cancer, orthopedic an d pregnant) have been updated, paying particular attention to the drugs available in Argentina.

Guía de recomendaciones para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en adultos en la Argentina / Venous thromboembolic prophylaxis: Guidelines for adults in Argentina

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en adultos posee elevada morbimortalidad y puede asociarse a complicaciones crónicas invalidantes. Sin embargo, la adherencia a estándares de cuidado no es óptima. Se analizó la evidencia disponible en tromboprofilaxis y se generaron recomendaciones (1) o sugerencias (2) con diferentes grados de evidencia (A, B o C) para diferentes escenarios y métodos de tromboprofilaxis. En cirugías ortopédicas mayores se recomienda la profilaxis farmacológica con heparinas de bajo peso molecular, HBPM (1B), fondaparinux, dabigatrán y rivaroxaban (1B) que deben iniciarse durante la internación y mantenerse hasta 35 días después de la cirugía de cadera y hasta 10 días posteriores a la artroplastia de rodilla. La artroscopia de rodilla y la cirugía de columna programada no requieren profilaxis farmacológica (2B) salvo que posean factores de riesgo adicionales, en cuyo caso se recomiendan las HBPM. En pacientes con internación clínica y movilidad reducida esperable mayor a tres días, que posean factores de riesgo adicionales, se recomienda tromboprofilaxis con HBPM, HNF o fondaparinux (1B) hasta el alta. Aquellos pacientes neuroquirúrgicos o con HIC deberán recibir inicialmente tromboprofilaxis mecánica (2C) y dependiendo del caso, iniciar HBPM o HNF entre las 24-72 horas posteriores (2C). Estas últimas dos drogas son recomendadas para pacientes críticos. Los pacientes sometidos a cirugías no ortopédicas con bajo riesgo de ETV deberán realizar deambulación precoz (2C) y tromboprofilaxis mecánica (2C), mientras que aquellos en los que el riesgo de ETV sea elevado deberán recibir HBPM y HNF (1B o 2C según su riesgo de sangrado).

The venous thromboembolic disease (VTD) in adults has a high morbidity and mortality. It can be also associated to disabling chronic conditions. In spite of this, prophylaxis in healthcare assistance is still underused. In this article, the available evidence in thromboprophylaxis was analyzed to offer recommendations (1) or suggestions (2) classified according to different levels of evidence (A, B or C). Different medical scenarios and types of thromboprophylaxis were analyzed. In major orthopedic surgeries low molecular weight heparins, LMWH, inhibitors of the Xa and IIa factors are recommended (1B) to be started during hospitalization and continued for 35 days in hip replacement surgery and for 10 days in total knee replacement surgery. Knee arthroscopy and spine surgery do not require pharmacologic treatment (2B) unless the patient has other risks factors for thrombosis. In such cases, LMWH are recommended. Non-surgical patients who have at least one risk factor should receive LMWH, NFH or fondaparinux (1B) if they are to be bedridden or unable to walk for three or more days. Patients undergoing neurosurgery or with intracranial hemorrhage should receive mechanic prophylaxis (2C), and accordingly they should start LMWH or NFH 24 to 72 hours afterwards (2C). The latter two drugs are recommended for critically ill patients. Patients with low risk for VTD undergoing other type of surgeries should be prescribed with mechanical prophylaxis (2C) and encouraged to walk promptly (2C), while those with high risk should be prescribed with LMWH or NFH (1B or 2C according to bleeding risk factors).

Guía de recomendaciones para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en adultos en la Argentina / [Venous thromboembolic prophylaxis. Guidelines for adults in Argentina].

The venous thromboembolic disease (VTD) in adults has a high morbidity and mortality. It can be also associated to disabling chronic conditions. In spite of this, prophylaxis in healthcare assistance is still underused. In this article, the available evidence in thromboprophylaxis was analyzed to offer recommendations (1) or suggestions (2) classified according to different levels of evidence (A, B or C). Different medical scenarios and types of thromboprophylaxis were analyzed. In major orthopedic surgeries low molecular weight heparins, LMWH, inhibitors of the Xa and IIa factors are recommended (1B) to be started during hospitalization and continued for 35 days in hip replacement surgery and for 10 days in total knee replacement surgery. Knee arthroscopy and spine surgery do not require pharmacologic treatment (2B) unless the patient has other risks factors for thrombosis. In such cases, LMWH are recommended. Non-surgical patients who have at least one risk factor should receive LMWH, NFH or fondaparinux (1B) if they are to be bedridden or unable to walk for three or more days. Patients undergoing neurosurgery or with intracranial hemorrhage should receive mechanic prophylaxis (2C), and accordingly they should start LMWH or NFH 24 to 72 hours afterwards (2C). The latter two drugs are recommended for critically ill patients. Patients with low risk for VTD undergoing other type of surgeries should be prescribed with mechanical prophylaxis (2C) and encouraged to walk promptly (2C), while those with high risk should be prescribed with LMWH or NFH (1B or 2C according to bleeding risk factors).

Hemorragia por dicumarínicos: Incidencia, factores de riesgo y comparación con los nuevos anticoagulantes orales / Bleeding during anti-vitamin K treatment: Incidence, risk factors and comparison with the new oral anticoagulants

La hemorragia es la complicación principal de los anticoagulantes orales, dicumarínicos o los nuevos agentes anti-Factor Xa y antitrombínicos. Se analizan los distintos factores de riesgo asociados a sangrado con los agentes clásicos y su vinculación probable con los nuevos fármacos. Se compara la incidencia de sangrado mayor en fibrilación auricular y en tromboembolismo venoso por ambos grupos de antitrombóticos. Además de las propiedades intrínsecas de los agentes clásicos y de los nuevos, serán las características de los pacientes y el correcto empleo terapéutico, los factores que impacten en la incidencia de sangrado en su uso diario, más allá de los datos publicados en los estudios clínicos.

Bleeding is the main complication of oral anticoagulants, anti-vitamin K or new drugs such as anti-factor Xa or anti-thrombin agents. Risk factors associated with bleeding during warfarin therapy are discussed. For the new drugs no published data is available yet. Comparative frequencies of major bleeding during anticoagulation in atrial fibrillation and venous thromboembolism are shown. Beyond the intrinsic properties of the classic and new agents, patients characteristics and co-morbidities and an appropriate management of the antithrombotic therapy will be the factors associated with bleeding incidence in real life.

Comparación de parámetros de actividad antitrombótica entre dos productos de enoxaparina / Antithrombotic activity between two products of enoxaparine. Comparison of parameters

Aún después de más de 20 años del empleo de heparinas de bajo peso molecular (HBPM), existe considerable controversia acerca de si estos productos son intercambiables. Nuestras condiciones económicas suelen colocar al profesional encargado de la indicación en la incertidumbre entre su particular preferencia -avalada primariamente por documentación bibliográfica y la disponibilidad del producto donde se desempeña. Por las características del mercado farmacéutico de la Argentina, puede darse la situación de no contar con ninguna HBPM, tener la opción entre varias HBPM o inclusive entre dos fuentes diferentes de una misma HBPM, con ambas ya aprobadas por el organismo fiscalizador competente. Con respecto a esta última situación, dado el distinto origen del medicamento, la escasez de estudios clínicos con el producto de más reciente introducción en nuestro país y la imposibilidad de afrontar un estudio comparativo de efectividad con puntos finales clínicos por el elevado número de individuos necesarios, creímos de utilidad comparar entre ambos algunos parámetros del efecto antitrombótico. Para ello, en 40 voluntarios se determinó la acción sobre la heparinemia, el aPTT y el Tiempo de Trombina, a las dos horas de una dosis subcutánea de 40 mg de enoxaparina de dos orígenes diferentes. Hubo una semana de intervalo entre ambas aplicaciones. Con los dos productos se obtuvo similar prolongación de las pruebas realizadas, si bien para demostrar igual efecto antitrombótico, sería conveniente una comparación directa con puntos finales clínicos relevantes

Trombocitopenia inducida por heparina en Argentina. ¿Una entidad de tratamiento diferente que en el resto del mundo? / Heparin induced thrombocytopenia. ¿A different treatment in Argentine?

La trombocitopenia inducida por heparina de tipo II tiene un orígen inmunológico y se caracteriza por el descenso de las cifras plaquetarias, generalmente después del 5§ día de exposición a la droga y una paradójica y severa tendencia trombofílica adquirida. El cuadro se resuelve sólo con la suspensión de la administración de heparina. Requiere un alto índice de sospecha pues las manifestaciones clínicas del mismo pueden estar enmascaradas por el proceso original que resultó en la indicación de heparina en forma profiláctica o terapéutica. El artículo resume las manifestaciones clínicas y los estudios de laboratorio confirmatorios. Se enfatiza en el tratamiento la particular situación de carencia que padece esta entidad en nuestro país, ya que no se cuenta con la provisión regular de los tres agentes terapéuticos de eficacia reconocida: hirudina, danaparoid o argatroban.

Capítulo de controversias en hemostasia y trombosis / Controversy chapter in haemostasia and thrombosis

Patients with gastrointestinal bleeding and high risk thromboembolitic disease (as in the first three months after a DVT or the first after an arterial embolism), should re-start anticoagulation with heparin, low dose, either iv or sc as soon as bleeding has stopped. Oral anticoagulants could be started a week after bleeding. There is not enough experience with LMWH (100 U anti Xa-Kg-day), but itïs more difficult to reverse while bleeding and renders it unsafe. Patients with acute Pulmonary embolism in their first month of treatmentshould be offered a inferior cava filter as a first option. Patients under anticoagulation with a moderate risk cardioembolic disease should switch to aspirin 325 mg per day plus gastroprotection, until the bleeding risk had disappeared. There is no need to confirm thet the bleeding disease (such as peptic ulcer) is cured before recommence anticoagulation. We suggest some general recomendations such as no alcohol or antiinflamatory drugs, treatment of Helycobacter Pilory, to target the INR at a lower level, and perhaps, to check anticoagulation more frequently. In a CNS bleeding in high risk thromboembolic patients, if there is an associated bleeding factor such as hipertention, trauma, INR higher than 5 or a stroke with haemorragic transformation, recommence anticoagulation after 7-14 days with iv heparin, and then oral anticoagulants at least 2 weeks after the bleeding episode. If the CNS bleeding is spontaneous, or associated with a tumor, a vascular malformation, or amyloidosis, then recommence anticoagulation only in very high risk patients and after 14-21 days of the acute episode. Moderate risk patients should wait at least a month until reiniciate anticoagulation. Finally, always reiniciate anticoagulation with the consent of the neurologist

Capítulo de controversias en hemostasia y trombosis / Haemostasia and thrombosis. A controversial chapter

When should we consider to stop anticoagulation (AO) in venous Thromboembolism? a)In a patient with resolved risk factor like surgery and proximal deep vein thrombosis (DVT): between 6 weeks and 3 months. In a patient with distal DVT 6 weeks of anticoagulation is enough. b)A patient with unknow risk factor (spontanous DVT) with thrombophilic study negative: at least 6 month of AO. It may be better one year? c)A patient with low risk thrombophilia, first event, for example: Factor V Leiden heterocigote, hyperhomocysttenemia, Prothombin 2021 A, abnormal fibrinolytic system, at least 6 month of AO. d)In a patient with high risk Thrombophilia, first event, as Protein S,C or Antithrombin deficiency, antiphospholipid antibodies, or two low risk thrombophilic factors combined: 6 month to one year of AO and if the risk factor do not resolve treatment should be continued indefinitely. e)Patients with ongoing risk factorslike second idiopathic DVT, an active malignancy, a pulmonary embolism with pulmonary chronic hypertention or a DVT with inferrior vena cava interruption without contraindication to Ao should continue with AO indefinitely

Purpura trombocitopenica trombotica y lupus eritematoso sistemico. Tres casos con presentacion simultanea / Thrombotic thrombocytopenic purpura and systemic lupus erythematosus. Three cases with simultaneous presentation

La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un síndrome clínico caracterizado por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, fiebre, déficits neurológicos fluctuantes y enfermedad renal. Su asociación con lupus eritematoso sistémico (LES) se reconoció en la literatura médica desde 1939. Las dos enfermedades presentan manifestaciones clínicas simmilares por lo que en ocasiones es dificultoso establecer la presencia de PTT en un paciente con LES activo. La identificación de esquistocitos en el frotis de sangre periférica es crucial para el diagnóstico, así como la reticulocitosis marcada y la negatividad en la reacción de Coombs directa. Presentamos tres pacientes de sexo feminino en las que las dos entidades se presentaron en forma simultánea. Sugerimos la utilización de inmunosupresores junto con tratamiento de plasmaféresis con reposición de sobrenadante de crioprecipitado.

Profilaxis del tromboembolismo venoso, sí pero / Prophylaxis of venous thrombosis, yes but

La prevención del tromboembolismo venoso (TEV) puede efectuarse por medios mecánicos (compresión neumática intermitente y medias de compresión graduada) y por medios farmacológicas (heparina no fraccionada en dosis bajas, heparinas de bajo peso molecular, anticoagulantes orales, etc.). Numerosos trabajos efectuados en los últimos años han demostrado la efectividad de la prevención farmacológica del TEV en pacientes con diversas condiciones clínicas (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, neumopatías, etc.) y quirúrgicas (cirugía mayor prolongada y/o pacientes mayores de 40 años). Se discuten los diversos parámetros útiles para evaluar los resultados de la profilaxis, tos métodos para adecuar la profilaxis en los pacientes, el momento aconsejabie para su iniciación y su duración, el costo aproximado de este tratamiento, sus efectos secundarias y cual es la efectividad de la profilaxis en diferentes patologías. A pesar de las claras evidencias del beneficio de la prevención del TEV, aun existe en nuestro medio poco entusiasmo en su utilización en la Práctica clínico-quirúrgica.